Hidrógeno: un gas médico emergente

Publicado: 2017-12-30 Author: Tyler W. Lebaron Fuentes: Molecular Hydrogen Foundation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La idea de moléculas gaseosas terapéuticas no es un concepto nuevo. Por ejemplo, el monóxido de carbono (CO), el sulfuro de hidrógeno (H 2S) y, por supuesto, el óxido nítrico (NO *), que en un principio fue ridiculizado por los escépticos, pero que posteriormente recibió el Premio Nobel, son todos gases biológicamente activos [6 ] Sin embargo, todavía puede ser difícil de creer que el H 2  pueda ejercer algún efecto biológico, porque a diferencia de estos otros gases, el hidrógeno es un gas neutro altamente difusible, no reactivo, no radical, por lo que es poco probable tener sitios de unión específicos o interactuar con especificidad en un receptor específico [7].

 

Desde una perspectiva evolutiva, puede no ser extraño que el hidrógeno ejerza un efecto biológico [8]. Además de su papel en los orígenes del universo, el hidrógeno también participó en la génesis de la vida y jugó un papel activo en la evolución de los eucariotas [9]. A lo largo de millones de años de evolución, las plantas y los animales han desarrollado una relación mutualista con bacterias productoras de hidrógeno que da como resultado niveles basales de hidrógeno molecular en sistemas eucarióticos. Esta exposición constante al hidrógeno molecular puede haber conservado los objetivos originales del hidrógeno, como se puede extrapolar por restos genéticos de enzimas hidrogenasas en eucariotas superiores. Alternativamente, pero no exclusivamente, los eucariotas pueden haber desarrollado sensibilidad al hidrógeno molecular a lo largo de millones de años de evolución [7, 10].

MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN

El hidrógeno molecular puede  administrarse  por inhalación [11], la ingestión de soluciones solubles (disueltas) ricas en hidrógeno (por ejemplo, agua, bebidas aromatizadas, etc.) [12], solución de hemodiálisis rica en hidrógeno [13], inyección intravenosa de hidrógeno rico solución salina [14], administración tópica de medios ricos en hidrógeno (p. ej., baño, ducha y cremas) [15], tratamiento hiperbárico [2], ingestión de material que produce hidrógeno tras la reacción con ácido gástrico [15], ingestión de carbohidratos digeribles como prebiótico a bacterias intestinales productoras de hidrógeno [16], insuflación rectal [17] y otros métodos. [15].

 

FARMACOCINÉTICA

Las propiedades fisicoquímicas únicas del Hidrógeno de hidrofobicidad, neutralidad, tamaño, masa, etc. le otorgan propiedades de distribución superiores que le permiten penetrar rápidamente biomembranas (por ejemplo, membranas celulares, barrera hematoencefálica, placentaria y testicular) y alcanzar compartimentos subcelulares (p. Ej., Mitocondrias, núcleo, etc.) donde puede ejercer sus efectos terapéuticos [15].

Aunque varias clínicas médicas en Japón usan inyección intravenosa de solución salina rica en hidrógeno, los métodos más comunes son la inhalación y el consumo de agua rica en hidrógeno. La farmacocinética de cada método todavía está bajo investigación, pero depende de la dosis, la ruta y el momento. Un artículo publicado en Nature's  Scientific Reports  [18] comparó la inhalación, la inyección y el consumo con diferentes concentraciones de hidrógeno y encontró información útil para el uso clínico. En base a esto y varios estudios, resumimos brevemente la farmacocinética de la inhalación y el consumo de alcohol.

INHALACIÓN DE HIDRÓGENO

Para la inhalación, una mezcla de gas de hidrógeno al 2-4% es común porque está por debajo del nivel de inflamabilidad; sin embargo, algunos estudios usan 66.7% de H 2  y 33.3% de O 2 , que no es tóxico y efectivo, pero es inflamable. La inhalación de hidrógeno alcanza un nivel plasmático máximo (es decir, equilibrio basado en la Ley de Henry) en aproximadamente 30 minutos, y al cesar la inhalación, el retorno a la línea base ocurre en aproximadamente 60 minutos.

CONSUMO DE HIDRÓGENO DISUELTO

La  concentración / solubilidad  del hidrógeno en agua a temperatura ambiente y presión estándar (SATP) es 0,8 mM o 1,6 ppm (1,6 mg / l). Como referencia, el agua convencional (p. Ej., Grifo, filtrada, embotellada, etc.) contiene menos de 0.0000002 ppm de H 2 , que está muy por debajo del nivel terapéutico (consulte  Preguntas y  Respuestas 7-8). La concentración de 1.6 ppm se logra fácilmente por muchos  métodos, como simplemente burbujear gas de hidrógeno en el agua. Debido a la masa molar baja del hidrógeno molecular (es decir, 2,02 g / mol H 2 vs. 176,12 g / mol vitamina C), hay más moléculas de hidrógeno en una dosis de 1,6 mg de H 2  que los que hay moléculas de vitamina C en un 100-mg dosis de vitamina C pura (es decir, 1,6 mg de H 2) tiene 0,8 milimoles de H 2  vs. 100 mg de vitamina C tiene 0,57 milimoles de vitamina C).

La vida media del agua rica en hidrógeno es más corta que otras bebidas gaseosas (por ejemplo, agua carbonatada u oxigenada), pero los niveles terapéuticos pueden permanecer durante un tiempo lo suficientemente largo como para facilitar el  consumo. La ingestión de agua rica en hidrógeno produce un aumento máximo en el plasma y la concentración de la respiración en 5-15 minutos de una manera dependiente de la dosis (ver figura). El aumento de la respiración de hidrógeno es una indicación de que el hidrógeno se difunde a través de la submucosa y entra en la circulación sistémica donde es expulsado a los pulmones. Este aumento en la concentración de sangre y aliento vuelve a la línea de base en 45-90 minutos, dependiendo de la dosis ingerida.

FARMACODINAMICA

Aunque una cantidad significativa de investigación en células, tejidos, animales, seres humanos e incluso plantas han confirmado el efecto del hidrógeno en los sistemas biológicos, los mecanismos moleculares subyacentes exactos y los objetivos primarios siguen siendo difíciles de alcanzar [19].

 

EFECTO ANTIOXIDANTE

Inicialmente, se sugirió que el efecto beneficioso del hidrógeno se debía a un antioxidante como el hidrógeno neutralizado selectivamente por radicales hidroxilo citotóxicos [3] in vitro. Sin embargo, el H2 reduce * radicales OH [20], como se ha demostrado en varios sistemas [3, 21, 22], puede no ocurrir a través de barrido directo, y tampoco puede explicar por completo todos los beneficios del hidrógeno [23]. Por ejemplo, en un ensayo doble ciego controlado con placebo en la artritis reumatoide [24], el hidrógeno tuvo un efecto residual que continuó mejorando los síntomas de la enfermedad durante cuatro semanas después de que se suspendió la administración de hidrógeno [24]. Muchos estudios celulares también muestran que el pretratamiento con hidrógeno tiene efectos beneficiosos marcados incluso cuando el asalto (por ejemplo, toxina, radiación, lesión, etc.) se administra mucho después de que todo el hidrógeno se haya disipado del sistema [25-27]. Adicionalmente,7 M -1  seg -1 ) [20], y la concentración de hidrógeno a nivel celular también es bastante baja (niveles micromolares), por lo que es poco probable que H 2  pueda competir eficazmente con los numerosos otros objetivos nucleófilos de la célula [ 28]. Por último, si el mecanismo fue principalmente la eliminación de radicales hidroxilo, entonces deberíamos ver un mayor efecto de la inhalación en comparación con la bebida, pero este no es siempre el caso [29, 30]. En resumen, consideramos que es inexacto o al menos incompleto afirmar que los beneficios del hidrógeno se deben a que actúa directamente como un poderoso antioxidante. De hecho, el hidrógeno es selectivo porque es un antioxidante muy débil y, por lo tanto, no neutraliza  los ROS importantes. o alterar moléculas importantes de señalización biológica. Sin embargo, un estudio metabólico trazador [31] con gas deuterio demostró que, en condiciones fisiológicas, el gas deuterio se oxida, y la tasa de oxidación del hidrógeno aumenta con una mayor cantidad de estrés oxidativo [32], pero el mecanismo físico-químico para esto todavía puede no ser eliminador directo de radicales [31]. Sin embargo, no todos los estudios muestran que el hidrógeno se oxida a través de tejidos de mamíferos [33], y también se ha informado que el gas deuterio no ejerció un efecto terapéutico en el modelo estudiado, mientras que  1 H (datos no publicados).

 

RUTA NRF2

A diferencia de los antioxidantes convencionales [34], el hidrógeno tiene la capacidad de reducir el estrés oxidativo excesivo [23], pero solo bajo condiciones en las que la célula está experimentando niveles anormalmente altos de estrés oxidativo que serían dañinos y no hormémicos.

 

Un mecanismo que el hidrógeno usa para proteger contra el daño oxidativo es mediante la activación del sistema Nrf2-Keap1 y la posterior inducción de la ruta del elemento de respuesta antioxidante (ARE), que conduce a la producción de diversas proteínas citoprotectoras como glutatión, catalasa, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, hemo-1 oxigenasa, etc. [5, 35, 36]. En algunos modelos de enfermedades, los beneficios del hidrógeno se niegan mediante el uso de genes Nrf2 knockouts [37, 38], silenciamiento genético Nrf2 utilizando iRNA [39], o bloqueo farmacológico de la vía Nrf2 [40, 41]. Es importante destacar que el hidrógeno solo activa la vía Nrf2 cuando hay un asalto (por ejemplo, toxina, lesión, etc.) [40] en lugar de actuar constitutivamente como un promotor, que podría ser perjudicial [42, 43]. El método que el hidrógeno activa la vía Nrf2 sigue sin estar claro [5].

MODULACIÓN CELULAR

Además del potencial secuestro de radicales hidroxilo y / o activación de la vía Nrf2, el hidrógeno puede mejorar el estrés oxidativo mediante un efecto modulador celular [5] y reducir la formación de radicales libres [44], como la regulación negativa del sistema NADPH oxidasa [45] . Los diversos efectos de modulación celular del hidrógeno son responsables de la mediación de los efectos antiinflamatorios, antialérgicos y antiobesidad del hidrógeno. Se ha demostrado que el hidrógeno regula negativamente las citoquinas proinflamatorias (p. Ej., IL-1, IL-6, IL-8, etc.) [46], atenúa la activación de TNF-a [24], NF-? B [47], NFAT [30, 48], NLRP3 [49, 50], HMGB1 [51] y otros mediadores inflamatorios [5]. Además, el hidrógeno tiene efectos beneficiosos sobre la obesidad y el metabolismo al aumentar la expresión de FGF21 [52], PGC-1a [53], PPARa [53] y más. [54]. Adicional 2 nd las moléculas mensajeras o factores de transcripción afectados por hidrógeno incluyen ghrelina [55], JNK-1 [45], ERK1 / 2 [56], PKC [57], GSK [58], TXNIP [49], STAT3 [59], ASK1 [ 60], MEK [61], SIRT1 [62] y muchos más. Más de 200 biomoléculas se alteran mediante la administración de hidrógeno, incluidas más de 1000 expresiones génicas.

Sin embargo, los objetivos primarios y los  reguladores principales responsables de estos cambios siguen siendo difíciles de alcanzar [46]. Hay muchos sistemas de retroalimentación y bucles a considerar, lo que dificulta determinar si estamos detectando la causa o el efecto de la administración de hidrógeno.

El mecanismo exacto de cómo el hidrógeno modula la transducción de señales, la expresión génica y la fosforilación de proteínas aún se está investigando [5]. Una publicación reciente [63] en  Scientific Reportsproporciona buena evidencia para sugerir que uno de los mecanismos a través del cual el hidrógeno logra los diversos efectos de modulación celular es mediante la modificación de la peroxidación lipídica en la membrana celular. En las células cultivadas, en concentraciones biológicamente relevantes, hidrógeno suprimió la cadena radical peroxidación reacción dependiente libre y se recuperó Ca 2+expresiones de genes inducidos, como se determina por análisis exhaustivo de microarrays (véase la figura 6) [63].

 

 

 

RECONOCIMIENTO CIENTÍFICO DE HIDRÓGENO

Aunque los objetivos principales o los mecanismos bioquímicos exactos del hidrógeno todavía no se conocen por completo, el efecto terapéutico en células, tejidos, animales, humanos e incluso plantas [64] está siendo ampliamente aceptado debido a los ahora 500 artículos revisados ​​por pares y los 1,600 investigadores sobre los efectos médicos del hidrógeno. La calidad de las publicaciones también está mejorando con un factor de impacto promedio (IF) de las revistas que publican hidrógeno. La siguiente tabla muestra algunos de los estudios publicados en las revistas IF más altas, que oscilan entre seis y 27.

 

 

HIDROGENO Y APLICACIONES MÉDICAS INMEDIATAS

El hidrógeno como gas medicinal también está creciendo porque tiene aplicaciones médicas inmediatas para ayudar con muchas de las crisis de salud actuales [65, 66]. Dixon y sus colegas de la Universidad de Loma-Linda informaron que el hidrógeno tiene potencial para ayudar con las 8/10 principales muertes causadas por enfermedades enumeradas por los Centros de Control de Enfermedades [67]. Dr. Banks, del VA / U de Washington, informaron que la ingestión de agua rica en hidrógeno protegía contra los cambios neurodegenerativos inducidos por la lesión cerebral traumática en ratones [68]. Sus resultados muestran que la administración de hidrógeno redujo el edema cerebral, bloqueó la expresión tau patológica y mantuvo los niveles de ATP. 

 

Este y otros estudios tienen efectos profundos para los eventos donde la lesión cerebral (por ejemplo, conmoción cerebral, encefalopatía traumática crónica, etc.) es una ocurrencia común [69]. Aunque muchas personas reportan efectos dramáticos de la terapia de hidrógeno, desde el alivio rápido del dolor y la inflamación hasta la normalización de los niveles de glucosa y colesterol, otras personas pueden no notar ningún beneficio inmediato u observable.

 

 El hidrógeno no se considera una sustancia peligrosa y, como se mencionó, ayuda a devolver la célula / órgano a la homeostasis sin causar efectos secundarios importantes. Aunque algunos investigadores han notado que algunas personas son más sensibles al hidrógeno y experimentan mayores efectos. Se necesitan más estudios en humanos para responder estas preguntas.

 

INVESTIGACIÓN HUMANA

Aunque la investigación sobre el hidrógeno parece prometedora en los modelos celulares o animales, se requieren más ensayos clínicos a largo plazo para confirmar su eficacia en humanos [70]. Hay solo un total de 40 estudios humanos; pocos están en un modo aleatorizado controlado con placebo doble ciego con suficientes números de sujeto. Algunos de estos estudios clínicos sugieren que la ingestión de agua rica en hidrógeno fue beneficiosa para el síndrome metabólico [71], la diabetes [72] y la hiperlipidemia [73, 74]. 

 

Otro estudio clínico controlado con placebo de 1 año sugirió que el agua rica en hidrógeno es beneficiosa para la enfermedad de Parkinson [75], mientras que otros estudios clínicos sugieren beneficios significativos para la artritis reumatoide [24, 76], disfunción mitocondrial [77], rendimiento del ejercicio [78 ], tiempo de recuperación atlética [79], curación de heridas [80-82],

 

Se han completado más de 15 estudios en humanos con resultados prometedores, que están en el proceso de preparación y publicación de manuscritos a través del proceso revisado por pares. Se requieren más estudios en humanos para determinar la dosis adecuada, el momento adecuado, el método de administración y para qué enfermedades, y potencialmente genotipos, el hidrógeno es más efectivo [7]. El hidrógeno todavía está en su infancia, y se requieren más datos antes de que podamos afirmar científicamente algún beneficio real, pero los datos preliminares son intrigantes. La investigación sobre modelos de enfermedades, mecanismos de acción y estudios clínicos son particularmente relevantes porque el alto perfil de seguridad del hidrógeno molecular lo convierte en una opción superior [89].

LA SEGURIDAD

El hidrógeno es producido naturalmente por la flora intestinal tras la digestión de las fibras [90]. Un estudio de la Universidad de Florida y el Instituto Forsythe de Boston, Massachusetts, confirmó que el hidrógeno producido a partir de bacterias ejerce efectos terapéuticos [91]. Descubrieron que la reconstitución de la microbiota intestinal con E. coli productora de H 2 , pero no E. coli mutante deficiente en H 2 , era protectora contra la hepatitis inducida por Concanvalina A. 

 

Otros estudios también muestran que el hidrógeno producido por bacterias a partir de la administración de acarbosa es terapéutico [92]. Tal vez esto ayude a explicar por qué un gran ensayo clínico del  Journal of American Medical Association (JAMA) encontraron reducciones significativas en los eventos cardiovasculares por parte de aquellos que tomaron la droga acarbosa productora de hidrógeno [92, 93]. Estos estudios no solo sugieren la acción terapéutica del hidrógeno molecular, sino que también demuestran su alto perfil de seguridad. El hidrógeno es muy natural para nuestros cuerpos, ya que estamos expuestos a él a diario como resultado del metabolismo bacteriano normal [1]. 

 

Además, el gas de hidrógeno también se ha utilizado en el buceo en aguas profundas desde la década de 1940 para prevenir la enfermedad de descompresión [94, 95]. Cientos de estudios en humanos para el buceo en alta mar han demostrado que la inhalación de gas hidrógeno, en órdenes de magnitud mayor a la necesaria para uso terapéutico, es bien tolerada por el cuerpo sin efectos tóxicos crónicos [96]. 

 

En algunas personas, sin embargo, se informa que el hidrógeno puede dar lugar a heces blandas [97], y en casos raros con diabéticos, hipoglucemia [77], que se controla reduciendo el nivel de insulina administrada. Los cientos de estudios sobre el hidrógeno a partir de la producción bacteriana, el buceo en aguas profundas y las recientes aplicaciones médicas no han revelado ningún efecto secundario nocivo directo de la administración de hidrógeno a niveles biológicamente terapéuticos. Tal perfil de seguridad alto puede considerarse paradójico porque los agentes quimioterapéuticos que ejercen efectos biológicos deben tener efectos beneficiosos y nocivos dependiendo de la dosificación, el tiempo, la ubicación, la duración, etc. Sin embargo, tales efectos nocivos aún no se han informado para el hidrógeno. Tal vez los efectos nocivos son tan transitorios y leves que están enmascarados por los efectos beneficiosos, o incluso son los que median los efectos beneficiosos a través de las vías horméticas. 

DIRECCIONES FUTURAS

El objetivo de la Molecular Hydrogen Foundation ( MHF)) es ayudar a avanzar en la investigación, la educación y la conciencia del hidrógeno como gas terapéutico médico. No es común encontrar un tratamiento que tenga un alto potencial terapéutico y un alto perfil de seguridad; el hidrógeno parece ajustarse a esta combinación [23]. Algunos investigadores se interesan en el hidrógeno simplemente debido a su capacidad imprevista de tener un efecto biológico; Al darse cuenta de que el hidrógeno es tanto seguro como efectivo, se desarrolla una obligación moral para avanzar en la investigación, la educación y el conocimiento del hidrógeno como gas medicinal. 

 

Damos la bienvenida a otros investigadores biomédicos para que se unan a nosotros en la elucidación de los mecanismos moleculares in vitro de hidrógeno, para realizar ensayos clínicos bien controlados en hidrógeno con el fin de comprender la mejor dosificación, tiempo, genotipo y método de administración de hidrógeno. Con solo unos pocos cientos de artículos revisados ​​por pares y un par de miles de investigadores biomédicos, la investigación sobre el hidrógeno aún está en su infancia. Sin embargo, los estudios preliminares sugieren que el hidrógeno molecular es algo que debe buscarse, investigarse y elucidar para el beneficio potencial de la prevención y el tratamiento de enfermedades.

En 2007, el equipo del  Dr. Ohta informó en  Nature Medicine  [3] que la inhalación de 2-4% de gas de hidrógeno redujo significativamente los volúmenes de infarto cerebral en un modelo de rata de lesión por isquemia-reperfusión inducida por la oclusión de la arteria cerebral media. El hidrógeno fue más eficaz que la edaravona, un fármaco clínico aprobado para el infarto cerebral, pero sin efectos tóxicos ( véase la figura a la izquierda ). Los autores demostraron además que el hidrógeno disuelto en los medios de células cultivadas, en concentraciones biológicamente relevantes, reduce el nivel de  radicales hidroxilotóxicos  (* OH), pero no reacciona con otras especies de oxígeno reactivas fisiológicamente importantes  (por ejemplo, superóxido, óxido nítrico, hidrógeno peróxido).

Esta investigación biomédica sobre el hidrógeno todavía está en su infancia con solo 500 artículos y 1.600 investigadores, pero estas publicaciones e investigadores sugieren que el hidrógeno tiene potencial terapéutico en más de 170 modelos diferentes de enfermedades humanas y animales, y en prácticamente cada órgano del cuerpo humano [ 5]. El hidrógeno parece proporcionar estos beneficios a través de la modulación de la transducción de señales, la fosforilación de proteínas y las expresiones génicas (ver sección Farmacodinamia) [4].

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